Déterminants d’une stabilisation durable du bêta

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4514 (2023) Citer cet article

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Dans le diabète de type 2 précoce, la stratégie « d’induction » avec une insulinothérapie intensive à court terme suivie d’un « entretien » avec de la metformine peut stabiliser la fonction des cellules bêta pancréatiques chez certains patients mais pas chez d’autres. Nous avons donc cherché à élucider les déterminants de la stabilisation soutenue de la fonction des cellules bêta. Dans cette analyse secondaire de ClinicalTrials.Gov NCT02192424, des adultes atteints de diabète depuis ≤ 5 ans ont été randomisés pour recevoir une insulinothérapie d'induction de 3 semaines (glargine/lispro) suivie d'un traitement d'entretien par metformine avec ou sans cures d'insuline intermittentes de 2 semaines toutes les 3 semaines. mois pendant 2 ans. Une stabilisation soutenue (fonction des cellules bêta plus élevée à 2 ans qu'au départ) a été obtenue chez 55 des 99 participants. Les facteurs prédictifs indépendants d'une stabilisation soutenue étaient la modification de la fonction des cellules bêta pendant l'induction et les modifications de la résistance hépatique à l'insuline et de l'alanine aminotransférase pendant l'entretien. Ainsi, la réversibilité initiale du dysfonctionnement des cellules bêta pendant l'induction et la préservation ultérieure de la sensibilité hépatique à l'insuline pendant l'entretien sont associées à une stabilisation soutenue de la fonction des cellules bêta après une insuline et une metformine à court terme.

Essais cliniques.Gov NCT02192424

L’histoire naturelle du diabète de type 2 (DT2) est caractérisée par la détérioration progressive de la fonction des cellules bêta pancréatiques au fil du temps1. Malgré les fondements génétiques du dysfonctionnement des cellules bêta, il existe une composante réversible de ce processus au début du DT2 qui peut répondre à des interventions telles qu'une modification intensive du mode de vie et une insulinothérapie intensive à court terme (IIT)2,3. En effet, en améliorant le dysfonctionnement réversible des cellules bêta, ces interventions peuvent même induire une rémission du diabète2,3,4,5,6,7. En fin de compte, cependant, la durabilité d’un tel résultat dépend de la capacité à maintenir l’effet bénéfique des cellules bêta induit par l’intervention initiale. Ainsi, il existe actuellement un intérêt pour le développement de stratégies de traitement permettant de parvenir à une stabilisation durable de la fonction des cellules bêta au début du DT2 et pour la compréhension des déterminants sous-jacents de cet effet8,9.

Nous montrons ici qu'une de ces stratégies consiste à administrer une IIT initiale à court terme (comme traitement d'induction) suivie de metformine (comme traitement d'entretien), une approche qui s'est avérée stabiliser la fonction des cellules bêta pendant 2 ans chez certains patients, mais pas les autres10,11. Nous avons récemment rapporté les principales conclusions de l'essai REmission Studies Evaluating Type 2 Diabetes - Intermittent Insulin Therapy Main (RESET-IT Main), qui a démontré que l'ajout de cycles intermittents d'IIT n'améliore pas davantage l'effet bénéfique obtenu sur la fonction des cellules bêta. avec une IIT d'induction initiale suivie d'un entretien par metformine11. Il convient de noter que cette population d'essai a subi une caractérisation détaillée de la fonction métabolique (y compris la sensibilité à l'insuline et la fonction des cellules bêta) à 10 reprises sur 2 ans, offrant ainsi la possibilité d'évaluer la réponse métabolique au fil du temps et les déterminants de sa durabilité. Ainsi, dans ce contexte, nous avons maintenant cherché à élucider les déterminants de la stabilisation soutenue de la fonction des cellules bêta en réponse à l'IIT à court terme et à la metformine au début du DT2. Nous démontrons ici que (i) la réversibilité initiale du dysfonctionnement des cellules bêta pendant l'induction et (ii) la préservation ultérieure de la sensibilité hépatique à l'insuline pendant l'entretien sont associées à la stabilisation soutenue de la fonction des cellules bêta en réponse à l'IIT et à la metformine à court terme.

L'essai principal RESET-IT (ClinicalTrials.Gov NCT02192424) était un essai multicentrique à bras parallèles dans lequel des adultes atteints de DT2 ont été assignés au hasard pour recevoir un traitement d'induction avec un traitement IIT de 3 semaines, suivi d'un traitement d'entretien comprenant soit ( i) la metformine seule ou (ii) la metformine avec des cures intermittentes de 2 semaines d'IIT à court terme administrées tous les 3 mois pendant 2 ans. Comme indiqué récemment11, le résultat principal de la fonction des cellules bêta ajustée à la ligne de base à 2 ans (mesuré par l'indice de sensibilité à la sécrétion d'insuline-2 (ISSI-2)) ne différait pas entre les deux bras de traitement. L'analyse secondaire actuelle s'est concentrée sur la stabilisation durable de la fonction des cellules bêta dans cette population étudiée, définie par un ISSI-2 plus élevé à 2 ans (ou lors de la dernière visite d'étude) qu'au départ (c'est-à-dire reflétant une amélioration de la fonction des cellules bêta, dans contrairement à la détérioration au fil du temps qui caractérise généralement l’histoire naturelle du DT2).